Der M5 wurde zum ersten Mal bei der Invasion von Casablanca in Französisch-Nordafrika eingesetzt. Bis 1943, während der Invasion von Sizilien, war der M5A1 zum standardmäßigen leichten Panzer der US Army. Aufgrund der begrenzten Feuerkraft übernahm der M5A1 während der Invasion Italiens zunehmend Aufklärungs- und Eskortfunktionen. Dabei wurde er im gesamten europäischen Kriegsschauplatz und im Pazifik eingesetzt. Der M5A1 war tatsächlich äußerst effektiv gegen die meisten japanischen Panzer. Das 37-mm-Geschütz, obwohl es in Europa bereits veraltet war, bot genügend Feuerkraft um die japanischen gepanzerten Fahrzeuge zu bekämpfen.
 

Zwei Cadillac-Achtzylindermotoren fanden in Kombination mit einem Hydramatic-Getriebe von General Motors Anwendung, was das Schalten zu einer einfachen Aufgabe machen. Der Motor und das Getriebe waren nahezu unveränderte Abwandlungen der Automobilvarianten, die im Cadillac LaSalle und anderen Zivilfahrzeugen von General Motors gefunden werden konnte. Die Motoren von Cadillac funktionierten verlässlich, boten aber nicht ausreichend Leistung. Die mit Benzin betriebenen Achtzylindermotoren funktionierten leise, ganz im Gegenteil zu den lauten Flugzeug-Sternmotoren, die in früheren Modellen verwendet wurden.